Monte Rosa Therapeutics, Inc. a présenté des données précliniques caractérisant le MRT-2359, un dégradeur de colle moléculaire biodisponible par voie orale, dirigé par GSPT1, conçu pour le traitement des tumeurs solides dirigées par MYC, y compris le cancer du poumon. Les données ont été présentées lors de la réunion annuelle de l'American Association for Cancer Research (AACR) à Orlando, en Floride. Voici un résumé des données et des résultats de l'entreprise : L'activité antitumorale du MRT-2359 a été évaluée dans plus de 80 xénogreffes dérivées de patients (PDX) confirmant l'activité antitumorale préférentielle dans les modèles PDX de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) et de cancer du poumon à petites cellules (SCLC) où l'expression de N- et/ou L-MYC était élevée, ainsi que dans les modèles PDX de cancer du poumon neuroendocrinien (NE).

De nombreux cas de régression tumorale ont été observés dans ces modèles avec le MRT-2359 lorsqu'il est administré par voie orale de façon quotidienne ou intermittente. Un lien de causalité a été établi in vitro entre l'expression de N- et L-MYC et la sensibilité au MRT-2359 ; d'autres agents ciblant la machinerie de traduction des protéines ou la transcription de MYC (par exemple, Le traitement par MRT-2359 dans les lignées cellulaires à forte expression de N- ou L-MYC a inhibé la traduction des protéines et provoqué une modulation à la baisse de la transcription des gènes cibles de MYC. MRT-2359 a eu une activité préférentielle sur la croissance et la survie des cellules tumorales induites par MYC, par rapport aux lignées cellulaires à faible expression de N- ou L-MYC, dans lesquelles peu d'effets ont été observés à la suite de la dégradation de GSPT1. Collectivement, ces données soutiennent l'évaluation clinique en cours du MRT-2359. Initiée en octobre 2022, l'étude de phase 1/2 ouverte et multicentrique (Identifiant : NCT05546268) évalue principalement la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD) et l'activité clinique préliminaire du MRT-2359 chez des patients atteints de tumeurs solides sélectionnées et préalablement traitées, y compris le NSCLC, le SCLC, le cancer neuroendocrine de haut grade de tout site primaire, le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) et les tumeurs solides avec amplification de L-MYC ou de N-MYC.

Dans la phase 1 de l'étude, les patients reçoivent des doses croissantes de MRT-2359 afin de déterminer la dose maximale tolérée (MTD) et la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D). Une fois la DPR2 déterminée, l'activité antitumorale du MRT-2359 sera évaluée dans le cadre de la phase 2 de l'étude, qui comprend des biomarqueurs moléculaires pour la stratification et la sélection des patients.