Monte Rosa Therapeutics a annoncé les données intermédiaires de la phase 1 d'escalade de dose de son étude multicentrique ouverte de phase 1/2 en cours sur le MRT-2359 chez des patients atteints de tumeurs solides induites par MYC, y compris des cancers du poumon et des cancers neuroendocriniens de haut grade. Le MRT-2359 est un MGD expérimental, biodisponible par voie orale, dirigé par GSPT1 et découvert par Monte Rosa Therapeutics. Résumé des résultats d'études disponibles : À la date limite d'analyse du 7 septembre 2023, 21 patients avaient été traités, et 15 de ces 21 patients étaient évaluables pour l'efficacité. Une modulation PD optimale de GSPT1 par MRT-2359 a été observée à tous les niveaux de dose, conformément à l'activité prévue dans les études précliniques. Il s'agit d'un groupe de patients important, englobant de nombreux types de cancer, dont les besoins ne sont pas satisfaits. À la date limite de l'analyse, le 7 septembre 2023, 21 patients avaient été traités, dont 15 étaient évaluables pour l'efficacité.
Une modulation PD optimale de la GSPT1 par le MRT-2359 a été observée à tous les niveaux de dose, conformément à l'activité qu'il a conçue sur la base des études précliniques. Après l'administration du MRT-2359, une réduction d'environ 60 % de l'expression de la protéine GSPT1 a été observée dans les cellules mononucléaires du sang périphérique et dans les biopsies de tissus tumoraux. Des niveaux de dégradation similaires ont été observés à tous les niveaux de dose, suggérant des réponses PD saturées de 0,5 mg à 2 mg et soutenant que, du point de vue pharmacodynamique, 0,5 mg est une dose pleinement active. Le niveau de dégradation de GSPT1 observé était conforme aux niveaux observés dans les études précliniques qui ont été associés à une activité anti-tumorale. Sur les 15 patients évaluables auxquels le MRT-2359 a été administré dans les trois cohortes de doses (0.5 mg, 1 mg et 2 mg selon un schéma posologique de 5 jours de traitement et 9 jours de repos), six ont été identifiés comme biomarqueurs positifs dans les types de tumeurs indiqués, en particulier l'adénocarcinome du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) à forte teneur en N-MYC, le cancer du poumon à petites cellules (SCLC) à forte teneur en L-/N-MYC, les tumeurs neuroendocrines à forte teneur en L-/N-MYC (prostate, vessie et autres) et les tumeurs neuroendocrines du poumon.
L'activité clinique a été observée à tous les niveaux de dose. Sur les six patients présentant des biomarqueurs positifs, deux ont obtenu une réponse partielle (RP), une confirmée et une non confirmée, et un patient a présenté une maladie stable durable (SD). En outre, un patient dont le statut des biomarqueurs n'était pas évaluable a également obtenu une DS durable. Le profil de sécurité du MRT-2359 soutient la poursuite du développement clinique, aucun signe d'hypotension, de syndrome de libération de cytokine (CRS) ou d'hypocalcémie cliniquement significative n'ayant été observé, quel que soit le niveau de dose, tous ces éléments ayant été signalés comme des limites de sécurité d'autres dégradateurs de la GSPT1. Les doses de 0,5 mg et de 1 mg n'ont entraîné que des effets indésirables de grade 1 ou 2 liés au traitement. À la dose de 2 mg, une thrombocytopénie de grade 4 (toxicité limitant la dose (TLD), n=2) et une neutropénie de grade 4 (non TLD, n=1) ont été observées, des résultats cohérents avec les études toxicologiques précliniques. Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'EI, quelle que soit la dose, et les EI de grade 4 observés à la dose de 2 mg ont été transitoires et se sont résorbés avec la réduction de la dose.